Chiarito il processo ippocampale di codifica
associativa e predittiva
DIANE
RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 28 ottobre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
L’ippocampo è tra le strutture cerebrali più
intensamente studiate e la ricerca produce una mole notevole di dati, che non
si riesce a ricondurre ad un unico modello funzionale e spesso viene ripartita
in due categorie, ciascuna a supporto delle due visioni principali del ruolo
fisiologico di questa formazione telencefalica. Il cervello genera modelli
dell’ambiente che usa per guidare i comportamenti flessibili: questo
processo richiede l’apprendimento degli “stati del mondo esterno” e dei “rapporti
di transizione” fra questi stati. Uno di questi modelli interni è la mappa
cognitiva dell’ippocampo, che supporta una varietà di funzioni, quali l’apprendimento
associativo, la pianificazione perlustrativa e l’inferenza.
Non è noto quali elementi e aspetti della codifica ippocampale siano richiesti
per ciascuno di questi ruoli e, soprattutto, in che modo la codifica
ippocampale supporta la memoria predittiva e la memoria associativa.
Can Liu e colleghi coordinati da Antonio
Fernandez-Ruiz hanno ipotizzato che due modi di attività dell’ippocampo supportino,
rispettivamente, l’apprendimento degli stati del mondo e l’apprendimento
degli stati di transizione. I ricercatori hanno considerato che 1) la co-attivazione
sincrona di gruppi di neuroni ippocampali (cell assemblies) può
codificare elementi di stati individuali, formando un codice associativo;
2) l’attivazione ordinata di queste cell assemblies in sequenze
rilevanti in termini comportamentali può codificare la struttura del rapporto
tra due stati, formando un codice predittivo.
Gli studi precedenti non sono stati in grado di
distinguere questi due codici dinamici, né di fornire evidenze delle loro
specifiche funzioni, Liu e colleghi hanno invece ottenuto risultati di grande
rilievo.
(Liu
C., et al., Associative and predictive hippocampal codes support
memory-guided behavior. Science 382 (6668) – Epub ahead of print doi: 10.1126/science.adi8237, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neurobiology, Cornell University,
Ithaca, NY (USA); Department of Neurobiology and Behavior, Cornell University,
Ithaca, NY (USA).
Prima di esporre e discutere i contenuti dell’interessante
studio qui recensito, propongo una breve introduzione alla fisiologia dell’ippocampo
tratta da un mio precedente articolo, la cui lettura integrale consente di
avere i riferimenti a numerosi studi sulle cellule della mappa ippocampale e
della mappa entorinale.
“Le peculiarità
dell’ippocampo sono numerose e, generalmente, in fisiologia si evidenziano
paragonando le differenze al livello cellulare tra i processi di memoria
corticale e i processi di memoria ippocampale. Ad esempio, la working memory
dipende da un’attività neurale persistente nella corteccia prefrontale,
mentre la memoria esplicita dei mammiferi richiede varie forme di LTP
nell’ippocampo.
La memoria
spaziale dipende dal processo di LTP delle sinapsi ippocampali; infatti, un
gran numero di approcci sperimentali diversi ha dimostrato che l’inibizione del
potenziamento a lungo termine interferisce con la memoria spaziale. Numerosi
esperimenti sulle basi della memoria spaziale, condotti utilizzando il
paradigma del Morris water maze, hanno dimostrato che l’apprendimento
spaziale richiede i recettori NMDA del glutammato necessari per lo sviluppo di
LTP. Prove più dirette sono venute da topi mutanti con mutazioni che
interferiscono con lo sviluppo del potenziamento sinaptico. Numerosi altri
esperimenti hanno dimostrato che una vasta gamma di manipolazioni
farmacologiche e genetiche che alterano lo sviluppo di LTP sono associate ad
alterazioni dell’apprendimento spaziale e della memoria spaziale.
La mappa
spaziale del mondo esterno, attraverso la mappatura dell’ambiente occupato e
percorso da una persona o da un animale, è sviluppata nell’ippocampo – come abbiamo
ricordato prima – dalle cellule di luogo, che sono gli stessi neuroni
piramidali capaci di LTP, dunque è stato valutato sperimentalmente il ruolo del
potenziamento a lungo termine nella formazione e nella conservazione della
mappa. Un’articolata sperimentazione, che inizialmente aveva rilevato – a sorpresa
– che nei topi privi della subunità NR1 degli NMDA e dunque privi di LTP i neuroni
scaricavano ugualmente nei campi di luogo, si è infine accertato che il tardo
LTP non è necessario per la formazione dei campi di luogo, ma per la loro stabilizzazione
a lungo termine.
Un altro
aspetto della fisiologia dell’ippocampo è stato accuratamente indagato: un’efficace
conservazione e rievocazione della memoria esplicita richiede la capacità di
distinguere tra due immagini, episodi o forme spaziali molto simili; tale funzione
è detta pattern separation. La memoria esplicita può anche usare tracce
frammentarie e stimoli parziali per recuperare ricordi riempiendo i vuoti di un’impronta
mnemonica basata sulla conoscenza; tale funzione è detta pattern completion.
La sperimentazione ha dimostrato che queste due funzioni sono svolte da differenti
sub-regioni dell’ippocampo”[1].
Antonio Fernandez-Ruiz, Can Liu e colleghi hanno
impiegato un approccio optogenetico in ratti in attività fisiologica, per
dissociare i due schemi di codificazione indagati, con lo scopo di perturbare
il codice predittivo, costituito da sequenze ippocampali, preservando il
codice associativo (rate coding e coactivity dynamics). La
dissociazione è stata portata a termine con successo e ha consentito di
esaminare le differenti funzioni di memoria di questi due codici.
I ricercatori hanno perturbato optogeneticamente la
fine coordinazione temporale delle scariche delle place cells (cellule
di luogo) mentre i roditori percorrevano specifiche traiettorie spaziali in un
labirinto nuovo. Questa manipolazione ha distrutto le proprietà del codice
predittivo, quali le sequenze delle cellule di luogo compresse
temporalmente, lasciando intatte le dinamiche di rete globali, le sintonie
spaziali di singole cellule e le proprietà di frequenza della codifica.
Durante il sonno dopo la nuova esperienza, Liu e
colleghi hanno osservato che le assemblee cellulari codificanti localizzazioni
discrete nel labirinto erano riattivate in SWR (short wave-ripples), non
alterate dalla manipolazione. Tuttavia, la loro struttura sequenziale non
riproduceva l’ordine in cui erano state attive nel compito, risultando in una “replica
di sequenza alterata” per traiettorie perturbate. Questo risultato mostra una dissociazione
tra la riattivazione dell’assemblea cellulare e la ripetizione della sequenza
corretta, due fenomeni che in precedenza erano ascritti a un unico processo
sottostante.
È interessante notare che la stessa manipolazione
non alterava la replica delle traiettorie familiari, suggerendo che la precisa
coordinazione temporale dell’attivazione delle cellule di luogo durante l’apprendimento
media la plasticità iniziale richiesta per successive ripetizioni. Le
simulazioni computerizzate suggeriscono che distinti meccanismi di plasticità
hebbiana mediano la riattivazione delle assemblee e la replica della sequenza.
Per gli altri dettagli della sperimentazione, che
richiederebbero una lunga esposizione, si rinvia alla lettura del testo dell’articolo
originale; qui di seguito si propone una breve discussione dei risultati.
Quanto emerso dalla sperimentazione fornisce dati
che indicano una dissociazione sia in termini di meccanismo che in termini
funzionali tra coattività e codici di sequenza nell’ippocampo. Le cellule
ippocampali con risposte simili a variabili comportamentali si attivano insieme,
formando assemblee funzionali durante l’apprendimento, che sono poi riattivate
in onde SWR durante il sonno. Tali assemblee cellulari codificano stati
discreti dell’ambiente, un codice associativo che è sufficiente per alcuni tipi
di memorie episodiche. In quanto queste assemblee cellulari sono attivate in
uno specifico ordine durante il comportamento dell’animale, formano sequenze
ippocampali temporalmente compresse e promuovono la plasticità secondo la legge
di Hebb. Questo processo consente la replica di sequenze rilevanti per il
comportamento durante le onde SWR. Così, sequenze ippocampali codificano strutture
transizionali degli stati del mondo, generando un modello predittivo
in cima al codice associativo delle singole assemblee neuroniche.
Il quadro che ne risulta costituisce un nuovo e
significativo contributo alla nostra comprensione di come le associazioni di
memoria si sviluppano in rappresentazioni predittive del mondo
e aiutano a riconciliare le differenti concezioni della fisiologia dell’ippocampo.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Diane Richmond
BM&L-28 ottobre 2023
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